Celgene riceve le approvazioni della Commissione Europea per i regimi di associazione con tripletta a base di REVLIMID® (lenalidomide) e IMNOVID® (pomalidomide) per pazienti con mieloma multiplo

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La Commissione Europea ha approvato due dei regimi di associazione di Celgene a base di IMiD®:

  • lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone (RVd) in pazienti adulti con mieloma multiplo non precedentemente trattato che non sono eleggibili al trapianto
  • pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone (PVd) in pazienti adulti con mieloma multiplo già sottoposti ad almeno un regime terapeutico comprendente lenalidomide

Milano, 22 maggio 2019 – Celgene Corporation (NASDAQ:CELG) ha annunciato che la Commissione Europea (CE) ha approvato due nuovi regimi di associazione con triplette a base di farmaci IMiD® sviluppati da Celgene, REVLIMID® (lenalidomide) e IMNOVID® (pomalidomide).

Lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone (RVd) è ora indicato a livello europeo nel trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo non precedentemente trattato che non sono eleggibili al trapianto. Inoltre, pomalidomide, in associazione con bortezomib e desametasone (PVd), è attualmente indicato, sempre a livello europeo, per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno un regime di trattamento comprendente lenalidomide.

“L’approvazione di queste due terapie di associazione segna un grande traguardo per i pazienti affetti da mieloma multiplo in Europa”, ha affermato Nadim Ahmed, Presidente della Divisione di Ematologia/Oncologia di Celgene. “Con questi nuovi regimi con triplette ci auguriamo di migliorare i risultati sia per i pazienti con nuova diagnosi, sia per i pazienti con mieloma multiplo recidivato o divenuto refrattario alla terapia di prima linea. Gli agenti IMiD® hanno portato un grande beneficio ai pazienti con mieloma multiplo e il nostro impegno è portare avanti la nostra pipeline di nuovi trattamenti per il mieloma per garantire che sia i medici sia i  pazienti continuino ad avere nuove opzioni di trattamento disponibili nella lotta contro questa malattia”.

La scelta di trattamento in un setting terapeutico di prima linea è importante1 poiché i pazienti diventano gradualmente meno responsivi alla terapia e hanno periodi di remissione più brevi in linee di trattamento successive.2 Gli studi hanno dimostrato che RVd è in grado di fornire a pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto un’opzione terapeutica che estende significativamente la prima remissione. 3

“Determinare la terapia di prima linea è una considerazione importante nel piano di trattamento generale di pazienti con mieloma multiplo”, ha spiegato il Prof. Thierry Facon, Professore di Ematologia nel Dipartimento di Ematologia, Ospedale Universitario di Lille, Francia. “Poiché lenalidomide in associazione con desametasone è già uno standard di trattamento nel mieloma multiplo, siamo entusiasti della prospettiva di una nuova opzione di tripletta a base di lenalidomide per pazienti non precedentemente trattati che non sono eleggibili al trapianto”.

L’approvazione della tripletta con lenalidomide (RVd) è stata supportata dai dati provenienti da SWOG S07773, uno studio clinico di fase 3 che ha valutato la tripletta di combinazione RVd in pazienti adulti con mieloma multiplo non precedentemente trattato.

L’approvazione all’uso della tripletta comprendente pomalidomide, PVd, già alla prima recidiva, sottolinea il potenziale beneficio clinico che questo regime può fornire ai pazienti già sottoposti a un trattamento precedente che comprendeva lenalidomide”, ha commentato il Prof. Meletios Dimopoulos, Professore e Presidente del Dipartmento di Terapia Clinica presso l’Università di Atene, Facoltà di Medicina, Atene, Grecia. “I regimi a base di lenalidomide sono spesso impiegati come standard di trattamento in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, e si sta assistendo a un aumento della popolazione di pazienti che sviluppa refrattarietà a lenalidomide e necessita di opzioni terapeutiche testate”.

L’approvazione della tripletta con pomalidomide (PVd) è stata supportata dai dati provenienti da OPTIMISMM4, il primo studio clinico prospettico di fase 3 con l’obiettivo di  valutare una tripletta a base di pomalidomide in pazienti tutti già precedentemente trattati con lenalidomide ed una maggioranza (70%) di pazienti già refrattari a lenalidomide. I risultati di OPTIMISMM sono stati recentemente pubblicati in The Lancet Oncology.

Lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone, cosi come pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone, non sono al momento autorizzati in Italia.

Informazioni sul mieloma multiplo

Il mieloma multiplo è una neoplasia ematologica potenzialmente fatale, che si caratterizza per una proliferazione del tumore e la soppressione del sistema immunitario.5,6 È una malattia rara: ogni anno, in Europa, si registrano 42.000 diagnosi, con circa 26.000 decessi dovuti alla malattia.7 Il decorso tipico del mieloma multiplo include periodi di malattia sintomatica alternati a periodi di remissione e, con il tempo, comparsa di refrattarietà (non responsività).8

Informazioni su SWOG S0777

SWOG S0777 è uno studio multicentrico di fase 3, randomizzato, in aperto, con l’obiettivo di  valutare l’efficacia e la sicurezza di RVd rispetto a Rd nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo non precedentemente trattato per i quali non è previsto nell’immediato un trapianto autologo di cellule staminali.3

Nello studio SWOG S0777 sono stati arruolati 525 pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi (ndMM) con malattia sintomatica e misurabile di età pari o superiore a 18 anni. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere un trattamento iniziale a base di lenalidomide associata a  bortezomib e desametasone (gruppo RVd) o a ricevere la  sola terapia con lenalidomide e desametasone (gruppo Rd) entrambi seguiti da terapia standard Rd fino a progressione della malattia. La randomizzazione è stata stratificata sulla base dello stadio ISS (International Staging System, I, II o III) e l’intenzione al trapianto (sì vs no). Il regime RVd è stato somministrato in otto cicli della durata di 21 giorni. Bortezomib è stato somministrato alla dose di 1,3 mg/m2 per via EV nei giorni 1, 4, 8 e 11, in associazione a lenalidomide per via orale alla dose di 25 mg/die nei giorni 1-14 più desametasone per via orale alla dose di 20 mg/die nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12. Il regime Rd è stato somministrato in sei cicli della durata di 28 giorni. Il regime Rd standard consisteva in 25 mg/die di lenalidomide per via orale nei giorni 1-21 più 40 mg/die di desametasone per via orale nei giorni 1, 8, 15 e 22.3

I risultati dello studio SWOG S07773 hanno evidenziato un miglioramento significativo della sopravvivenza mediana libera da progressione (mPFS) in pazienti trattati con RVd vs lenalidomide e desametasone (Rd) in monoterapia (42 vs 30 mesi; HR 0,76, IC al 95% 0,62-0,94; p=0,01). Con RVd è stato osservato anche un miglioramento significativo della sopravvivenza globale mediana rispetto a Rd (89 vs 67 mesi; HR 0,72, IC al 95% 0,56-0,94; p=0,013). I tassi di risposta globale e di risposta completa sono risultati superiori nei pazienti trattati con RVd rispetto a Rd (risposta globale: 82% RVd vs 72% Rd; risposta completa: 16% RVd vs 8% Rd). Anche la durata della risposta è stata significativamente più lunga nei pazienti trattati con RVd rispetto a Rd (rispettivamente 52 vs 38 mesi).3 La tollerabilità di RVd è risultata inoltre in linea con i profili di sicurezza consolidati di ciascun farmaco della tripletta.3

Al completamento dell’induzione, tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di mantenimento continuativa con lenalidomide per via orale alla dose di 25 mg una volta al giorno per 21 giorni più desametasone per via orale alla dose di 40 mg una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ciascun ciclo della durata di 28 giorni.3

Informazioni su OPTIMISMM

OPTIMISMM è il primo studio comparativo di fase 3 sulla sicurezza e sull’efficacia di PVd vs Vd, come linea di terapia precoce in pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario (con 1-3 regimi terapeutici precedenti) e precedente esposizione a LENALIDOMIDE, inclusi i pazienti refrattari a LENALIDOMIDE.4

Questo studio internazionale, multicentrico, di fase 3, con disegno randomizzato, in aperto, ha coinvolto 559 pazienti (281 pazienti nel braccio PVd e 278 nel braccio Vd) con caratteristiche demografiche, basali e patologiche precedenti generalmente ben bilanciate tra i due bracci di trattamento. Il numero mediano delle precedenti linee di trattamento è risultato pari a due, mentre oltre un terzo dei pazienti aveva ricevuto una precedente linea di trattamento (40% in entrambi i bracci di trattamento). Tutti i pazienti erano stati trattati in precedenza con LENALIDOMIDE: per la maggior parte sono risultati refrattari a LENALIDOMIDE (71% nel braccio PVd vs 69% nel braccio Vd); la refrattarietà all’ultimo trattamento è stata osservata rispettivamente nel 70% e nel 66% dei casi. Il follow-up mediano è stato di 16 mesi.4

I pazienti sono stati stratificati in base ai seguenti criteri: età, numero di precedenti regimi terapeutici per il mieloma e livelli di β2-microglobulina. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere PVd o Vd. Nei cicli della durata di 21 giorni, i pazienti hanno ricevuto pomalidomide 4 mg/die nei giorni 1-14 (solo braccio PVd); bortezomib 1,3 mg/m2 nei giorni 1, 4, 8 e 11 dei cicli 1-8 e nei giorni 1 e 8 del ciclo 9 e successivi; e desametasone 20 mg/die (10 mg se l’età era >75 anni) nei giorni in cui era previsto il trattamento con bortezomib e nei giorni successivi.4

I risultati dello studio OPTIMISMM4 hanno evidenziato una PFS significativamente superiore nei pazienti trattati con PVd rispetto ai pazienti del braccio Vd (PFS mediana rispettivamente di 11,2 vs 7,1 mesi [p= < 0,0001, HR 0,61; IC al 95%: (0,49-0,77)]), con una riduzione del rischio di progressione della malattia o morte pari al 39% nel braccio PVd. In un’analisi esplorativa sul sottogruppo di pazienti sottoposti a una precedente linea di trattamento, la sopravvivenza libera da progressione (mPFS) mediana è risultata di 20,7 con PVd vs 11,6 mesi con Vd (IC al 95%: 7,52. 15,74). In questi pazienti, il beneficio di PVd è risultato indipendente dalla refrattarietà o non refrattarietà alla precedente terapia con lenalidomide.

Gli eventi avversi più frequenti di grado 3-4 emergenti dal trattamento sono stati neutropenia (PVd 42% vs Vd 9%), infezioni (PVd 31% vs Vd 18%) e trombocitopenia (PVd 27% vs Vd 29%). L’incidenza di trombosi venosa profonda di grado 3-4 (PVd: 0,7% vs Vd: 0,4%) e embolia polmonare (PVd: 4,0% vs Vd: 0,4%) è risultata essere contenuta, e nessuno di questi eventi ha avuto un esito fatale. Secondi tumori primari si sono manifestati nel 3,2% dei pazienti trattati con PVd e nel 1,5% dei pazienti trattati con Vd. Il motivo più frequente della sospensione del trattamento è stata la progressione di malattia. I pazienti che hanno sospeso il trattamento a causa di eventi avversi sono stati il 10,7% per PVd vs 17,6% per Vd. La tollerabilità di PVd è risultata essere coerente con i profili di sicurezza consolidati di ciascun farmaco.4

Informazioni sui farmaci immunomodulatori di Celgene

Gli agenti IMiD® sono piccole molecole di proprietà esclusiva di Celgene, dei composti disponibili per via orale per il trattamento di alcuni tumori ematologici. Si ipotizza che gli agenti IMiD® agiscano tramite meccanismi di azione multipli. Hanno dimostrato di aumentare l’attivazione e la proliferazione delle cellule T e la proliferazione della proteina IL-2 e l’attività delle cellule T CD8+ effettrici. Gli agenti IMiD® hanno dimostrato inoltre di influire sulla stimolazione e sull’espressione delle cellule Natural Killer (NK), agendo sia dall’interno dell’ambiente cellulare, per stimolare il sistema immunitario ad attaccare le cellule tumorali, sia attaccando direttamente queste ultime. Oltre alle proprietà immunomodulanti, si ipotizza che gli agenti IMiD® presentino un’attività antitumorale e antiangiogenica. Il portafoglio di agenti IMiD® di Celgene è diventato un fattore fondamentale nella ricerca sul mieloma multiplo, con un numero sempre crescente di studi su questi composti come elementi di combinazione in diverse contestualizzazioni della malattia.

Informazioni su Celgene

Celgene Corporation, con sede a Summit, New Jersey, è un gruppo biofarmaceutico integrato globale impegnato principalmente nella ricerca, nello sviluppo e nella commercializzazione di terapie innovative per il trattamento delle neoplasie e delle patologie infiammatorie attraverso soluzioni avanzate nell'omeostasi proteica e in campi quali l'immuno-oncologia, l'epigenetica, l'immunologia e la neuroinfiammazione. Per maggiori informazioni visitare il sito www.celgene.it.

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Per informazioni

Celgene Italia

Annapaola Mistretta – Associate Director, Institutional&Internal Communication

Via Mike Bongiorno 13 - 20124 Milano

 

 

 

 

Riferimenti bibliografici:

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1 Liwing et al. Br J Haematol. 2014; 164(5):684-93.
2 Kumar SK et al. Mayo Clin Proc 2004; 79(7): 867–874.
3 Durie B, et al. Lancet. 2017;389:519-527.
4 Richardson P et al. OPTIMISMM: Phase 3 trial of pomalidomide, bortezomib, and low‐dose dexamethasone vs bortezomib and low-dose dexamethasone in lenalidomide-exposed patients with relapsed or refractory multiple myeloma (Abstract)
5 Palumbo A, et al. N Engl J Med. 2011;364:1046-1060.
6 Pratt G, et al. Br J Haematol. 2007; 38(5):563-79.
7 European Cancer Information System. Estimates of cancer incidence and mortality in 2018, for all countries. Disponibile su: https://ecis.jrc.ec.europa.eu/explorer.php Ultimo accesso: marzo 2018
8 Hulin C et al. Leuk Res. 2017; 59: 75–84. 2