L’innovazione nel Mieloma Multiplo

Cambiare gli esiti del mieloma multiplo

 Le tappe dell’innovazione: cambiare gli esiti del mieloma multiplo

Il mieloma multiplo è una patologia con una storia che inizia nel  XIX secolo. Considerata per molto tempo una neoplasia ematologica incurabile, è diventata trattabile solo dalla fine degli anni Cinquanta, grazie all’utilizzo dei primi agenti alchilanti.

Ma quali sono state le tappe che hanno permesso di fare oggi la differenza per i pazienti affetti da mieloma? Di seguito vedremo quali sono state le innovazioni che hanno reso questa malattia trattabile, sebbene si rimanga ancora in attesa di una cura definitiva.

Il mieloma multiplo (MM) è una malattia che colpisce, tipicamente, gli anziani, con un’età mediana di insorgenza a 70 anni. Seconda neoplasia ematologica più comune, è un tumore  maligno delle plasmacellule, globuli bianchi che normalmente producono anticorpi. Proliferando in modo incontrollato, queste causano quasi sempre un eccesso di proteine anomale nel sangue che possono provocare anemia, lesioni ossee spontanee e danni renali.

I primi casi documentati di mieloma risalgono alla metà del XIX secolo. La malattia venne definita come “mollities et fragilitas ossium”, perché si manifestava con sintomi quali astenia e dolori ossei, causati dalle molteplici fratture.

A quel tempo non esistevano terapie mediche, salvo considerare tali le pillole di rabarbaro e l’infusione di buccia d’arancia. Un’altra prassi comune consisteva nell’uso delle sanguisughe.

Uno dei primissimi pazienti, Thomas McBean, rispose al ferro e alla chinina.

Nel 1845, il medico e chimico inglese Henry Bence Jones descrisse le proprietà termiche uniche di una proteina trovata nelle urine di McBean e il suo importante ruolo nel MM. La proteina di Bence-Jones è tuttora un marcatore chiave, diagnostico e prognostico, per il mieloma ed altre neoplasie ematologiche.

Un secolo dopo, i pazienti con MM avevano ancora opzioni terapeutiche limitate. La radioterapia rimase l’unico trattamento per i tumori delle plasmacellule fino all’introduzione dell’uretano, avvenuta nel 1947. L’uretano divenne lo standard di cura per 15 anni, ma uno studio controllato con placebo condotto in seguito non riuscì a dimostrare alcun effetto terapeutico.

Nel 1958, il chemioterapico melfalan portò un beneficio clinico per i pazienti con MM, in quanto determinò una notevole riduzione delle dimensioni del tumore. Nel 1962, quando venne documentata l’azione del corticosteroide prednisone contro il MM, si gettarono le basi per la prima terapia combinata: l’efficacia dell’associazione melfalan+prednisone, infatti, venne confermata da uno studio randomizzato su 183 pazienti e, quindi, divenne lo standard di cura del MM per molti decenni.

Nel 1982, vennero eseguiti i primi trapianti di cellule staminali ematopoietiche. In associazione alla chemioterapia ad alte dosi, i trapianti autologhi rappresentavano la prima speranza di sopravvivenza a lungo termine, ma solo per una piccola percentuale di pazienti idonei. Ancora oggi, a causa dell’età avanzata e del rischio di mortalità correlata al trapianto, questa opzione terapeutica non è accessibile a molti pazienti.

Fu solo nel 1999, tuttavia, che una scoperta sorprendente segnò l’inizio di una nuova era nel trattamento del mieloma. La ricerca dimostrò che la talidomide, un farmaco con una tragica storia, avendo causato difetti congeniti nei neonati negli anni ‘50, perché prescritto come antiemetico alle donne in gravidanza, era in grado di inibire la crescita dei vasi sanguigni (angiogenesi) che nutrono il tumore. Pertanto, partendo proprio dallo studio dei suoi effetti collaterali, venne ipotizzato un suo effetto benefico per i pazienti affetti da mieloma. Con la speranza di poter fornire ai pazienti l’accesso ad una nuova terapia che potesse allungare la vita dei pazienti affetti da MM, nel 1998 Celgene ottenne dalla Food and Drug Administration (FDA) l’autorizzazione all’immissione in commercio di talidomide. Poiché il numero di pazienti affetti da Mieloma Multiplo è basso, la malattia viene considerata rara e ha quindi ottenuto, nel 2001, la designazione di “farmaco orfano” dall’European Medicines Agency (EMA).

 

La talidomide è diventata il primo di una serie di nuovi agenti immunomodulanti (IMiDs®) per il trattamento del MM. Nel tempo attraverso la ricerca, sono state sviluppate la lenalidomide, un farmaco simile sotto il profilo chimico ma con minori effetti indesiderati, e la pomalidomide. Oltre agli IMiDs®, negli anni Duemila è stata introdotta anche una nuova categoria di farmaci, detti inibitori del proteasoma, di cui il bortezomib rappresenta il capostipite. Ciascuno di questi farmaci viene impiegato attualmente in diversi stadi della malattia e con diverse indicazioni.

Oggi, i pazienti affetti da mieloma vivono più a lungo. Grazie ai progressi nell’innovazione in ambito terapeutico, la sopravvivenza globale è migliorata del 50%. Prima dell’introduzione dei nuovi farmaci, la sopravvivenza mediana si attestava intorno a 4 anni, mentre oggi, nell’era dei nuovi farmaci, ha raggiunto 4-6 anni per i pazienti anziani e 8-10 anni per i più giovani[1] . Benché ciò rappresenti un significativo passo avanti, resta l’urgenza di trovare una cura definitiva che permetta la guarigione dei pazienti. A questo è necessario ricordare che si aggiunge il peso economico ed emotivo delle recidive e del trattamento continuativo.

L’incidenza di questa neoplasia ematologica letale aumenterà, in Europa, con l’aumentare dell’aspettativa di vita. I costi del trattamento in generale e, in particolare, dei farmaci oncologici, rappresentano una quota non indifferente della spesa sanitaria complessiva e si aggirano attorno al 5-10% in Europa, a seconda del Paese.

In un paper pubblicato nel 2011 su Haematologica, la rivista ufficiale della European Hematology Association, il Professor Jesús F. San-Miguel ha previsto tre azioni necessarie per trasformare il MM in una malattia potenzialmente curabile. In primo luogo,  eradicare il clone tumorale, incluse le cellule staminali tumorali. Secondariamente, sviluppare tecniche sensibili per valutare l’efficacia del trattamento. In ultimo cercare un equilibrio appropriato tra efficacia e tossicità, puntando alla qualità di vita, al prolungamento della sopravvivenza ed, eventualmente, alla guarigione[2] . Ciò conferma che, nel disegno degli studi clinici, l’equilibrio è una costante.

Emergono di continuo nuove conoscenze sugli eventi molecolari implicati nella genesi del mieloma. Uno studio recentemente pubblicato in Cancer Cell[3]  ha rivelato un’ampia eterogeneità genetica nelle cellule di mieloma, che ha implicazioni per una terapia mirata e suggerisce  la presenza di più patologie concomitanti.

Il prossimo capitolo nella lunga storia del Mieloma Multiplo deve ancora essere scritto. Ci si augura che possa portare una cura definitiva per la risoluzione di una malattia che, malgrado gli enormi progressi già compiuti per la sua gestione, resta complessa e letale.


Note:
1. Haematologica. 2011 Sep; 96(9): 1246-1248
2. Haematologica. 2011 Sep; 96(9): 1246-1248
3. Cancer Cell 25, January 13, 2014 – p91–101, 13
Milan,gennaio 2016